Krebs: Wieso werden Krebszellen oft resistent gegen Behandlungen?

Wenn Krebszellen auf die „schiefe Bahn“ geraten

Ein großes Problem bei der Behandlung von Krebs ist, dass sich während der Therapie Resistenzen bilden können, die die überlebenden Krebszellen immun gegen weitere Behandlungen der gleichen Art machen. Ein deutsches Forschungsteam stellt nun ein neues „lebendes“ Modell vor, mit dem solche Resistenzen untersucht, nachvollzogen und vorhergesagt werden können, um in zukünftigen Therapien die Resistenzbildung zu vermeiden.

Forschenden der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) ist es gelungen, die Lebenswege von Darmkrebszellen zu dokumentieren. Auf diese Weise konnte die Arbeitsgruppe feststellen, wie einzelne Krebszellen auf eine Therapie reagieren und warum manche dieser Zellen nach der Behandlung resistent gegen die Therapie werden. Die Ergebnisse wurden kürzlich in dem Fachjournal „EMBO Molecular Medicine“ vorgestellt.

Resistenzbildung im Tumor bislang zu wenig berücksichtigt

Ein Tumor setzt sich aus zahlreichen unterschiedlichen Zelltypen zusammen, die jeweils unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Solche Unterschiede können sich sowohl auf den Verlauf einer Krebserkrankung auswirken als auch auf den Erfolg von zielgerichteten Krebsbehandlungen. Eine Schwachstelle der heutigen Krebstherapien ist, dass die Unterschiede in den Krebszellen nicht ausreichend in den Behandlungen berücksichtigt werden. Dies kann zu einer Resistenzbildung im Tumor führen, wodurch die Aussichten auf eine erfolgreiche Behandlung sinken.

Krebszellen passen sich an Umweltbedingungen an

Um besser zu verstehen, wann und warum manche Krebszellen resistent werden, analysierte die Forschungsgruppe unterschiedliche Darmkrebszellen mittels Einzelzellsequenzierung. Mithilfe dieser Technik kann die Aktivität einzelner Gene untersucht werden. So konnten die Anpassungen nachvollzogen werden, die die jeweiligen Arten von Krebszellen vornehmen, um sich an die verändernden Umweltbedingungen anzupassen. Insgesamt untersuchten die Forschenden mehr als 100.000 einzelnen Zellen. Auf diese Weise entstand ein detailliertes Bild der Entwicklung von Darmkrebs.

Dynamisches Krebsmodell

Gewöhnlich kann mit dieser Sequenzierungsmethode nur eine Momentaufnahme der Situation wiedergeben werden. Die Arbeitsgruppe vollzog erstmals die dynamischen Veränderungen an einem „lebenden“ Modell nach, also einer dreidimensionale Darmkrebs-Zellkultur. „Mit diesen sogenannten Organoiden konnten wir den Lebensweg der Zellen nachzeichnen“, bestätigt Privatdozent Dr. Markus Morkel.

„Hierfür wendeten wir einen experimentellen Kunstgriff an, bei dem die RNA zu einem bestimmten Zeitpunkt speziell markiert wird“, erläutert Dr. Morkel. So lasse sich nicht nur der jeweils aktuelle Zustand jeder Zelle bestimmen, sondern auch, wie die Genaktivität wenige Stunden zuvor ausgesehen hat.

Krebszellen gerieten auf die „schiefe Bahn“

Mithilfe des Modells konnte das Team detailliert untersuchen, wie sich einzelne Zelltypen im Zuge von klinisch bedeutsamen Therapien anpassen. Dabei zeigte sich, dass nicht alle Krebszellen gleich auf die Therapien reagierten. Während einige Zellen durch die Therapie zerstört wurden, kamen andere Zellen von ihrem ursprünglichen Lebensweg ab und nahmen einen neuen Zustand an, der sie resistent gegen die vorangegangene Therapie machte.

Maschinelles Lernen treibt Krebsforschung voran

Anhand der Modelle will das Team in Zukunft neue Therapiemöglichkeiten testen, um mögliche Resistenzen voraussagen zu können. „Solche Einzelzelluntersuchungen an Tumormaterial sind eine große logistische und technische Herausforderung, bei der viele Personen und Einrichtungen – von der Chirurgie bis zu Datenbankexperten – zusammenarbeiten“, betont Morkel. Dabei entstehen sehr große Datenmengen, wenn die Aktivität von Tausenden Genen in Hunderttausenden Zellen gemessen werden.

„Insbesondere die Fortschritte im Bereich des maschinellen Lernens erlauben uns nun, diese Daten effizient zu analysieren, um die wesentlichen Prozesse in den Zellen zum Wohle künftiger Patienten besser zu verstehen“, ergänzt Professor Dr. Nils Blüthgen vom Institut für Pathologie der Charité. Dem Team zufolge wird eine Kombination aus Einzelzelluntersuchungen, maschinellem Lernen und patientenspezifischen Zellkulturmodellen künftig eine Schlüsselrolle in der Erforschung neuer Therapiemöglichkeiten für Krebserkrankungen an der Charité spielen. (vb)