Diabetes: Neuer Ansatz zur Prävention bei Adipositas

Schutz vor Diabetes dank IXA4

Mit der Hilfe einer speziellen Verbindung kann ein natürlicher Signalweg aktiviert werden, welcher vor Stoffwechselveränderungen bei Fettleibigkeit schützt, die zu Diabetes führen. Diese Erkenntnis könnte in Zukunft dazu beitragen, Menschen effektiv vor der Entstehung von Typ-2-Diabetes zu schützen.

In einer Untersuchung von Fachleuten des Scripps Research Institute wurde festgestellt, dass durch die Verbindung IXA4 eine systemische, vorübergehende Aktivierung der IRE1/XBP1s-Signalübertragung erreicht werden kann, die Vorteile für mehrere Gewebe mit sich bringt und so durch Fettleibigkeit verursachte Stoffwechselstörungen abschwächt, welche als Ursache für Diabetes gelten. Die entsprechenden Studienergebnisse wurden in der englischsprachigen Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

IXA4 schützt vor Stoffwechselveränderungen

Die Forschenden haben eine experimentelle Verbindung mit der Bezeichnung IXA4 an fettleibigen Mäusen getestet und nachgewiesen, dass IXA4 einen natürlichen Signalweg aktiviert, der die Tiere vor schädlichen, fettleibigkeitsbedingten Stoffwechselveränderungen schützt, die normalerweise zu Diabetes führen würden.

„Wir konnten diesen Signalweg mit dieser einen Substanz sowohl in der Leber als auch in der Bauchspeicheldrüse aktivieren, was insgesamt zu einer deutlichen Verbesserung der Stoffwechselgesundheit der fettleibigen Tiere führte”, berichtet Studienautor Dr. Luke Wiseman in einer Pressemitteilung des Scripps Research Institute.

Die Studie zeige zum ersten Mal, dass ein kleines Molekül durch eine Aktivierung dieses Stoffwechselwegs zur Behandlung von Krankheiten bei lebenden Tieren eingesetzt werden kann, fügt Studienautor Dr. Enrique Saez hinzu.

Signalweg durch zellulären Stress aktiviert

Es werde bereits seit Jahren ein spezieller Signalweg untersucht, an dem die zwei Proteine IRE1 und XBP1s beteiligt sind. Wenn IRE1 durch eine bestimmte Art von zellulärem Stress aktiviert wird, ist dies wiederum mit einer Aktivierung von XBP1s verbunden, so das Team. XBP1s verändere die Aktivität von einer Vielzahl von Genen, darunter auch viele Stoffwechselgene, um den zellulären Stress zu reduzieren.

Laut den Forschenden deuten die Ergebnisse früherer Untersuchungen darauf hin, dass die Aktivität dieses Signalwegs Leber- und Fettzellen vor dem durch Fettleibigkeit verursachten Stress schützen kann, zumindest kurzfristig. Der Stress schädige die Zellen, was die Entstehung von Diabetes fördert.

Chronische Aktivierung von IRE1/XBP1 schädigt Zellen

Jedoch besteht das Problem, dass der IRE1/XBP1s-Signalweg kein einfaches Ziel für Diabetesmedikamente darstellt. In der Vergangenheit habe sich bereits gezeigt, dass eine chronische Aktivierung von IRE1/XBP1 die Zellen schädigt, Entzündungen auslöst und die allgemeine Stoffwechselstörung verschlimmert, berichtet das Team.

„Die IRE1/XBP1-Signalgebung ist eine Reaktion auf zellulären Stress, und wenn sie ständig eingeschaltet bleibt, bedeutet das für die Zelle, dass der Stress nicht gelöst werden kann – die Zelle tötet sich also selbst”, erläutert Dr. Wiseman.

IXA4 ermöglicht kurzfristige Aktivierung von IRE1/XBP1

Den Forschenden gelang in der neuen Studie nun jedoch mit der bereits vor Jahren identifizierten Verbindung IXA4 eine Aktivierung von IRE1/XBP1, die aber lediglich einige Stunden anhielt. Weil der Wirkstoff die Abschaltung von IRE1 ermöglicht, könne er täglich verabreicht werden, ohne die schädliche Signalübertragung auszulösen, die bei ständiger IRE1-Aktivierung zu beobachten ist, betonen die Fachleute. Dies mache den Wirkstoff vielversprechend für die Behandlung von Menschen.

Gesundheitliche Vorteile durch IXA4

Dem Team ist es gelungen, IXA4 zur Behandlung von Mäusen zu verwenden. Die Tiere litten infolge einer fett- und kalorienreichen Ernährung an Fettleibigkeit. Nach einem Zeitraum von lediglich acht Wochen zeigten die mit IXA4 behandelten Mäuse einen verbesserten Glukosestoffwechsel, eine verbesserte Insulinaktivität, weniger Fettablagerungen und Entzündungen in der Leber und keinen Verlust an insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse, verglichen mit unbehandelten fettleibigen Mäusen.

Da IXA4 jedoch nur eine begrenzte Anzahl von Geweben (beispielsweise die Leber und die Bauchspeicheldrüse) erreichen kann, entwickelt das Team jetzt weitere Wirkstoffe. Diese sollen in eine größere Anzahl von Zellen gelangen können, darunter auch Fettzellen. Dr. Saez fügt hinzu, dass zudem weiter an IXA4 als potenzielle Behandlung für andere Stoffwechselstörungen wie die Fettlebererkrankung geforscht werde. (as)