Pilzinfektionen: Warum Medikamente oft nicht wirken

Neue Erkenntnisse zur Behandlung von Pilzinfektionen

Pilzinfektionen sind eine große Herausforderung für die moderne Medizin. Besonders gefährdet sind ältere oder abwehrgeschwächte Personen. Die lebensbedrohlichen Infektionen werden häufig zu spät erkannt und die Erreger sind zunehmend resistent gegen die eingesetzten Medikamente. Doch neue Erkenntnisse eröffnen nun Ansätze zur Entwicklung besserer Therapien.

Dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) zufolge erkranken jedes Jahr weltweit mehr als eine Milliarde Menschen an Pilzinfektionen, rund 1,5 Millionen Betroffene sterben an den Folgen. Zudem haben die derzeit erhältlichen Medikamente gegen solche Infektionen oft starke Nebenwirkungen und Arzneimitteltoleranzen sorgen für weitere Probleme.

Behandlung schlägt oft fehl

Pilzinfektionen sind ein zunehmendes medizinisches Problem und gefährlicher als vermutet: Jährlich sterben weltweit mehr Menschen an invasiven – also im Körper verlaufenden – Pilzinfektionen als an Malaria, berichtet die Charité – Universitätsmedizin Berlin in einer aktuellen Mitteilung.

Lediglich drei Klassen von Medikamenten seien gegen solche Infektionen verfügbar. Der klinische Einsatz dieser sogenannten Antimykotika werde aber dadurch eingeschränkt, dass die Mikroorganismen häufig tolerant gegenüber diesen Substanzen sind und eine Behandlung somit fehlschlägt.

Doch wie entsteht diese Arzneimitteltoleranz? Und welche Rolle spielt dabei die Interaktion der Mikroorganismen miteinander und welche Vorteile bringt sie ihnen? Forschende an der Charité und am Francis Crick Institute in London haben einen Mechanismus aufgedeckt, der die mikrobielle Stoffwechselkooperation und die Arzneimitteltoleranz miteinander verbindet.

„Wir haben herausgefunden, dass Hefezellen rege miteinander intergieren und wie sie dabei Stoffwechselprodukte austauschen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, auf welche Weise dies Wachstumsvorteile bringt und zu einer Toleranz gegenüber gängigen Antimykotika führt“, erläutert der Letztautor der Studie, Prof. Dr. Markus Ralser.

Der Direktor des Instituts für Biochemie der Charité leitet eine Arbeitsgruppe am Francis Crick Institute. Die jetzt in dem Fachmagazin „Nature Microbiology“ erschienene Arbeit ist ein erster Erfolg eines seit 2020 laufenden Projekts zur Erforschung von Arzneimitteltoleranz bei Pilzinfektionen gemeinsam mit der Universität Tel Aviv, Israel.

Riesiger Datensatz

Mikrobielle Gemeinschaften setzen sich sowohl aus normal funktionsfähigen Zellen als auch aus solchen mit eingeschränktem Stoffwechsel zusammen. Diese stoffwechseldefizienten Zellen haben die Fähigkeit zur Herstellung einiger essenzieller Stoffwechselprodukte im Laufe der Evolution verloren und nehmen diese stattdessen von stoffwechselkompetenten Zellen in ihrer Umgebung auf.

Welchen Vorteil diese Lebensweise den Zellen in der Gemeinschaft bringt, ist ein bisher ungelöstes grundlegendes Problem der Mikrobiologie, das die Autorinnen und Autoren mit ihrer Studie nun zum Teil aufklären konnten.

Um die Koexistenz dieser verschiedenen Zelltypen zu untersuchen, nutzte das Team die Möglichkeiten der Metagenomik, die die Gesamtheit der Mikroorganismen in der Umwelt erfasst.

Anhand eines riesigen laborübergreifenden Datensatzes, der über 12.000 mikrobielle Artengemeinschaften aus aller Welt berücksichtigt, fanden die Forschenden heraus, dass Gemeinschaften, die sich sowohl aus stoffwechseldefizienten als auch aus stoffwechselkompetenten Zellen zusammensetzen, sehr oft vorkommen.

„Solche in ihrem Stoffwechsel eingeschränkten, auxotrophen Zellen sind vor allem in Kooperationen in Verbindung mit ihrem Wirtsorganismus – und insbesondere im Darmmikrobiom – stark verbreitet und scheinen einen Vorteil zu genießen“, erläutert Prof. Ralser, der als Einstein-Professor an der Charité gefördert wird.

„Wir vermuten, dass dieses häufige Vorkommen durch Veränderungen in der gemeinsamen Stoffwechselumgebung erklärt werden kann – vor allem durch die vom Wirt bereitgestellte Umgebung mit den benötigten Stoffwechselprodukten“, so Ralser.

Vorteile für beide Zellpopulationen

Den zugrundeliegenden biochemischen Mechanismus ergründeten die Forscherinnen und Forscher mithilfe eines Hefemodells für metabolische Kooperation.

Dieses Modellsystem ermöglichte es den Fachleuten, stoffwechseldefiziente und -kompetente Zellpopulationen getrennt zu verfolgen und – mithilfe modernster Hochdurchsatz-Verfahren zur Protein- und Stoffwechselanalyse sowie Modellierung des Stoffwechsels und Arzneimitteltests – zu untersuchen.

Durch die Kombination dieser Technologien fanden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler heraus, dass kooperierende Mikroorganismen mit eingeschränktem Stoffwechsel, die in Gemeinschaft mit solchen mit funktionsfähigem Stoffwechsel wachsen, ihre metabolischen Prozesse anpassen und den Export von Stoffwechselprodukten verstärken.

Auf diese Weise sind sie gleichzeitig in der Lage, eine Vielzahl antimikrobieller Wirkstoffe besser aus dem Zellinneren zu schleusen.

„Dieser Mechanismus bringt also für beide Zellpopulationen Vorteile mit sich“, sagt Prof. Ralser. „Indem metabolisch interagierende Mikroorganismen ihre Exportaktivität steigern, tragen sie zum einen zu einer reichhaltigen gemeinsamen Stoffwechselumgebung bei, welche die Zellen der Gemeinschaft zum Wachstum und Überleben benötigen“, erklärt der Experte.

„So profitieren selbst solche mit funktionsfähigem Stoffwechsel von der kooperativen Beziehung. Zum anderen verringert sich die Wirkstoffkonzentration im Inneren der Zellen, so dass diese toleranter gegenüber Hunderten von antimikrobiellen Substanzen werden.“

Die Erkenntnisse der Studie eröffnen neue Perspektiven. Wie es in der Mitteilung heißt, sollen weitergehende Untersuchungen den Beitrag von Stoffwechsel und metabolischem Umfeld zur Ausbildung einer mikrobiellen Toleranz erschließen und somit zukünftig zur Entwicklung neuer Generationen von Antipilzmitteln (Antimykotika) beitragen. (ad)