COVID-19: Wirkstoffe gegen entzündliche Überreaktion als neuer Therapieansatz

COVID-19: Schwere Verläufe durch entgleiste Immunreaktion

Die Zahl der Personen, die so schwer an COVID-19 erkranken, dass sie auf einer Intensivstation behandelt werden müssen, steigt schon seit einiger Zeit wieder an. Doch warum verläuft eine Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 bei manchen Menschen so schwer? Das kann auch mit einer entgleisten Immunreaktion zu tun haben. Dazu gibt es nun neue Erkenntnisse, die den Weg für einen neuen Therapieansatz eröffnen könnten.

Schwere COVID-19-Verläufe sind laut Fachleuten nicht allein auf die Infektion durch SARS-CoV-2, sondern ganz wesentlich auf eine entgleiste Immunreaktion zurückzuführen. Ein Forschungsteam hat nun eine zelluläre Stressreaktion identifiziert, die zur Immun-Entgleisung maßgeblich beiträgt: die Seneszenz. Wirkstoffe, die seneszente Zellen gezielt entfernen, mildern COVID-19-Lungenschäden und das Ausmaß der Entzündung deutlich ab.

Entzündliche Überreaktion frühzeitig unterbrechen

Zelluläre Seneszenz ist ein Gewebe-Schutzprogramm bei Stress und drohender Schädigung: als programmierter Zellteilungsstopp bewahrt sie den menschlichen Körper davor, dass Krebs entsteht, heißt es in einer gemeinsamen Pressemitteilung der Charité – Universitätsmedizin Berlin, des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), der Johannes Kepler Universität (JKU) Linz und des Kepler Universitätsklinikums (KUK).

Außerdem sondern seneszente Zellen entzündungsfördernde Botenstoffe ab, die für Prozesse wie die Wundheilung wichtig sind. Im Übermaß oder dauerhaft produziert, fördern diese Entzündungsvermittler jedoch altersbedingte Krankheiten wie Diabetes oder Gefäßverkalkung. Wenig beachtet waren bislang einzelne Hinweise, dass auch eine virale Infektion Seneszenz auslösen kann.

Ein Forschungsteam um den Onkologen Prof. Dr. Clemens Schmitt zeigt nun in einer aktuellen, im Fachmagazin „Nature“ veröffentlichten Studie, dass dieser Prozess maßgeblich zu der lawinenartigen Entzündungskaskade beiträgt, die Lungenschäden bei COVID-19 verursacht.

„Diese entzündliche Überreaktion frühzeitig mit spezifischen Wirkstoffen zu unterbrechen, hat in unseren Augen großes Potenzial, eine neue Strategie zur Behandlung von COVID-19 zu werden“, so der Krebsmediziner.

Sauerstoffaustausch in der Lunge wesentlich behindert

Das Team untersuchte in Zell- und Tiermodellen sowie an Gewebeproben von COVID-19-Patientinnen und -Patienten, welche Rolle Seneszenz für die Immunreaktion nach einer SARS-CoV-2-Infektion spielt.

Wie die Forschenden zeigen, leitet das zelluläre Stressprogramm eine lawinenartige Entzündungsreaktion ein, an deren Ende die COVID-19-typische Lungenentzündung steht. Die Kaskade beginnt – vereinfacht gesagt – in den mit dem Virus infizierten Zellen der oberen Atemwege.

Entert der Erreger die Schleimhautzellen, lösen diese als Stressreaktion ihr Seneszenz-Programm aus. Die seneszenten Schleimhautzellen produzieren dann eine Fülle entzündungsfördernder Botenstoffe, die wiederum bestimmte Immunzellen, die sogenannten Makrophagen, anlocken.

Die Makrophagen wandern in die Schleimhäute ein, um die seneszenten Zellen zu beseitigen. Durch die Botenstoffe werden sie aber selbst in einen seneszenten Zustand versetzt und schütten ihrerseits große Mengen an Entzündungsbotenstoffen aus.

Die Immunzellen können in die Lunge gelangen und dort weitere Zellen in die Seneszenz treiben – etwa die besonders empfindlichen Zellen, die die kleinen Blutgefäße der Lunge auskleiden. Dies veranlasst die Blutgefäß-Zellen unter anderem, blutverklumpende Stoffe abzugeben. Mikrothrombosen entstehen, das heißt, dass die kleinen Blutgefäße in der Lunge verstopfen. Dadurch wird der Sauerstoffaustausch in der Lunge wesentlich behindert.

Seneszent gewordene Zellen frühzeitig attackieren

„Offenbar ist das zelluläre Stressprogramm der Seneszenz ein sehr wichtiger Treiber eines Entzündungssturms, der eine Vielzahl charakteristischer Merkmale der COVID-19-Lungenentzündung, wie Gefäßschädigungen oder Mikrothrombosen, maßgeblich verursacht“, erläutert Dr. Soyoung Lee, Erstautorin der Studie.

„Da lag es nahe zu prüfen, ob wir den Verlauf der Erkrankung abmildern können, wenn wir die durch das Virus seneszent gewordenen Zellen frühzeitig attackieren.“

Die Fachleute untersuchten im Tiermodell den Effekt von vier Wirkstoffen, die gezielt seneszente Zellen angreifen: Navitoclax, Fisetin, Quercetin und Dasatinib. Zwei dieser Senolytika sind pflanzliche Wirkstoffe, zwei werden für die Krebstherapie genutzt beziehungsweise getestet.

Alle vier Substanzen – teilweise allein, zum Teil in Kombination – waren bei Hamstern und Mäusen in unterschiedlichem Maße in der Lage, den Entzündungssturm zu normalisieren und die Lungenschädigung abzuschwächen.

Die Auswertung von zwei bereits abgeschlossenen kleineren klinischen Studien deutet an, dass eines der Senolytika auch beim Menschen die Wahrscheinlichkeit eines schweren COVID-19-Verlaufs senken konnte.

Ermutigende Ergebnisse

„Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend“, meint Prof. Schmitt. „Wie alle Wirkstoffe können die Senolytika aber Nebenwirkungen haben. Bevor man sie für eine Behandlung von COVID-19 in Betracht ziehen könnte, sind deshalb noch viele Fragen zu klären: Welche Dosis ist wirksam? Wann und für wie lange müssten die Substanzen verabreicht werden? Welche Nebenwirkungen sind damit verbunden? Und könnten ältere Menschen mehr als jüngere von den Senolytika profitieren?“, so der Experte.

„Denn mit dem Älterwerden stehen zunehmend mehr Zellen kurz vor dem Eintritt in die Seneszenz. Dazu sind weitere klinische Studien nötig, die verschiedene Institutionen weltweit zum Teil schon aufgesetzt haben.“ Die Forschenden sehen den Ergebnissen dieser Studien mit großem Interesse entgegen. Gleichzeitig blicken sie über die derzeitige Pandemie hinaus.

„Unsere Studie hat gezeigt, dass verschiedene Zelltypen nicht nur nach einer Infektion mit SARS-CoV-2, sondern auch mit ganz anderen Viren Seneszenz auslösen“, sagt Dr. Lee. „Wir hoffen deshalb, dass unsere Erkenntnisse auch für andere Infektionskrankheiten relevant sind, bei denen die Immunreaktion für den Krankheitsverlauf eine große Rolle spielt.“ (ad)