Grundstein für Therapie: Ursache für schwere Erbkrankheit aufgeklärt

Schwere Erbkrankheit: Ursache für AEC-Syndrom entdeckt

Forscher aus Deutschland und Italien haben die Ursache für eine schwere Erbkrankheit aufgedeckt. Das lebensgefährliche Ankyloblepharon-Ektodermaldysplasie-Clefting Syndrom (AEC-Syndrom) wird demnach durch pathologische Protein-Aggregate verursacht. Die neuen Erkenntnisse könnten den Grundstein für eine ursächliche Therapie bilden.

Grundstein zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze

Mutationen im Protein p63 führen zu einer Reihe von Krankheits-Syndromen, aber keines ist so schwerwiegend wie das AEC-Syndrom, heißt es in einer Mitteilung der Goethe-Universität Frankfurt am Main.Forscher der Frankfurter Uni der Universität Neapel haben nun entdeckt, dass dieses Syndrom Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder ALS ähnlicher ist als anderen p63-basierten Syndromen. Mit ihrer in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS) veröffentlichten Arbeit legen sie einen Grundstein zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.

Störungen in der embryonalen Entwicklung

Viele Krankheiten beruhen auf genetischen Anomalien, die zu Fehlfunktionen von Proteinen führen. Ein bekanntes und gut untersuchtes Beispiel ist der Tumorsuppressor p53, dessen Inaktivierung zu einem der ersten Schritte bei der Entstehung von Krebs gehört.

Mutationen des verwandten Proteins p63 hingegen führen zu einer Gruppe von Syndromen, die durch Störungen in der embryonalen Entwicklung gekennzeichnet sind.

p63 fungiert als Transkriptionsfaktor in den Stammzellen der Oberhaut (Epidermis) und reguliert deren Entwicklung und Vermehrung.

Mutationen in einem bestimmten Bereich des Proteins verursachen das lebensgefährliche Ankyloblepharon-Ektodermaldysplasie-Clefting Syndrom (AEC-Syndrom).

Kinder kommen mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten zur Welt

Das AEC-Syndrom, das auch unter dem Begriff Hay-Wells-Syndrom bekannt ist, „ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung“, heißt es auf dem Portal der Selbsthilfegruppe Ektodermale Dysplasie e.V..

Die Krankheit ist unter anderem dadurch charakterisiert, dass Kinder mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten zur Welt kommen und andauernde Verluste der Oberhaut (Erosionen) erleiden, vergleichbar mit starken Verbrennungen.

„Die Kopfbehaarung der Betroffenen ist schütter und drahtig. Wimpern finden sich spärlich oder fehlen ganz. Die Nägel können fehlen oder missgebildet sein“, schreibt die Selbsthilfegruppe.

Und: „Manche Betroffenen leiden an einer chronischen Dermatitis der Kopfhaut, die sehr schwer zu behandeln ist und zu Narbenbildung und Haarausfall führen kann.“

Einzelne Symptome der Krankheit können operativ behoben oder gelindert werden. Ein Ansatz zur Behandlung des Ursprungs hingegen war bisher auf Grund des fehlenden Verständnisses über die mutierten p63 Moleküle unmöglich.

Neuer Weg zu einer erfolgversprechenden Behandlung

Die Mutationen, die das AEC-Syndrom verursachen, beschränken sich auf zwei Domänen von p63 und überlappen nicht mit denen der anderen p63-assoziierten Syndrome.

Diese Domänen gelten als Plattformen für Protein-Protein-Interaktionen und daher nahm man bisher an, dass die Krankheit durch einen Verlust von Bindepartnern ausgelöst wird.

„Stattdessen konnten wird zeigen, dass die Mutationen zur Freilegung von hydrophoben Aminosäuresequenzen führen, die sich in der Zelle zusammenlagern und große, unstrukturierte Komplexe bilden“, erklärt Prof. Volker Dötsch vom Institut für Biophysikalische Chemie der Goethe-Universität.

Auf diese Weise verliere das mutierte p63 seine Funktionen als Stammzellfaktor. Ähnliche Arten von Protein-Aggregaten sind auch die Ursache für andere Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder ALS.

Um den neuartigen Mechanismus detailliert aufklären zu können, waren viele verschiedene biochemische, biophysikalische und zellbiologische Methoden sowie ein Maus-Modell des Syndroms notwendig.

Ein Erfolg, der nur durch die enge und interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Caterina Missero von der Universität Neapel möglich war.

Zusätzlich konnten die Wissenschaftler zeigen, dass p63 durch Auflösung der Aggregate seine Funktion wiedererlangt. Damit eröffnet sich ein neuer Weg zu einer erfolgversprechenden Behandlung der Ursachen des AEC-Syndroms. (ad)