Ketamin bei Depressionen: Neuer Wirkmechanismus entdeckt

Depressionen: Aktivierung eines Kaliumkanals verstärkt antidepressive Wirkung von Ketamin

Es ist schon länger bekannt, dass Ketamin bei Depressionen helfen kann. Forschende haben jetzt einen neuen antidepressiven Wirkmechanismus dieses Wirkstoffs entdeckt. Ihre Ergebnisse liefern neue Ansätze für künftige Antidepressiva. Zudem zeigen sie Anhaltspunkte dafür, bestehende Medikamente in der klinischen Anwendung neu zu kombinieren.

Forschende haben festgestellt, dass sich ein Kaliumkanal nach einer Ketamin-Behandlung in einer bestimmten Neuronenart im Hippocampus verändert. In dieser Hirnregion wird ein Teil der antidepressiven Reaktionen gesteuert. Eine Aktivierung des Kaliumkanals verstärkt die antidepressive Wirkung von Ketamin. Die Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Neuron“ veröffentlicht.

Schnelle antidepressive Reaktion

Wie in einer aktuellen Mitteilung des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie (MPIP) in München erklärt wird, wurde das ursprünglich als Narkotikum eingesetzte Ketamin in den vergangenen Jahren als Antidepressivum bei behandlungsresistenten Patientinnen und Patienten genutzt.

Eine Einzeldosis führt innerhalb weniger Stunden zu einer raschen antidepressiven Reaktion. Die Wirkung von Ketamin hält nach dem biochemischen Abbau im Körper einige Tage lang an. Im Gegensatz dazu wirken „herkömmliche“ Antidepressiva erst nach einigen Wochen. Zudem müssen Patientinnen und Patienten sie täglich einnehmen, um die positive Wirkung aufrechtzuerhalten.

„Ich möchte verstehen, welche molekulare Kaskade Ketamin auslöst, die zu der anhaltenden antidepressiven Wirkung führt. Wenn man den Mechanismus versteht, kann man bessere Medikamente entwickeln, die das System gezielter beeinflussen können“, erläutert Juan Pablo Lopez, Erstautor der Studie.

Kaliumkanal wird hochreguliert

Die Studie unter der Leitung von Alon Chen, ehemaliger Direktor des MPIP und derzeitiger Präsident des Weizmann Institute of Science in Israel, zeigt, dass Ketamin den Kaliumkanal Kcnq2 in einer bestimmten Neuronenart des Hippocampus hochreguliert.

Dieser Kanal ist dafür bekannt, dass er die neuronale Stabilität aufrechterhält: Laut den Fachleuten wirkt er wie eine Bremse auf Neurone, die aufgrund von Reizen übermäßig stark Impulse abfeuern.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler identifizierten den Kanal mit Hilfe eines neuen methodischen Ansatzes, der Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Diese Methode war entscheidend, weil sie es ermöglichte, zelltypspezifische molekulare Veränderungen zu erkennen.

„Wir konzentrierten uns auf glutamaterge Neuronen, da diese die größten Veränderungen aufwiesen und bereits früher mit der antidepressiven Wirkung von Ketamin in Verbindung gebracht wurden. Andere Forschungsgruppen haben zuvor Gewebeproben verwendet, die sich aus verschiedenen Zelltypen zusammensetzen. Als Folge konnten zelltypspezifische Effekte nicht erkannt werden, da sich Behandlungseffekte unterschiedlicher Zelltypen gegenseitig aufhoben“, so Lopez.

Längere Wirkung durch Medikamentenkombination

Zudem aktivierten die Forschenden den Kaliumkanal mit dem Medikament Retigabin, einem Wirkstoff, der zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wurde. Laut der Mitteilung verstärkte die Aktivierung des Kanals die antidepressive Wirkung von Ketamin. Außerdem hielt die Wirkung von Ketamin länger an, wenn die Forschenden es zusammen mit Retigabin verabreichten.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nutzten die Maus als Modellorganismus, sie gehen aber davon aus, dass die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, weil Signalwege zwischen den Spezies konserviert sind.

„Ein Vorteil unserer Studie ist, dass wir die von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Medikamente Ketamin und Retigabin verwendet haben. Die Kombination dieser beiden Medikamente kann nun am Menschen getestet werden. Der zusammenwirkende Effekt bei Mäusen deutet darauf hin, dass die Dosen von Ketamin und Retigabin in der klinischen Anwendung reduziert werden können, was Nebenwirkungen verringern könnte“, sagt Chen.

Das Verständnis des Wirkmechanismus von Ketamin sowie der daran beteiligten Signalwege ist entscheidend, um neue Medikamente zur Behandlung von Depressionen zu entwickeln. (ad)